당화혈색소 A1C

당뇨병 치료에서 가장 큰 발견 중 하나인 당화혈색소(A1C)의 발견은 특이했습니다.

Samuel Rahbar, MD, 박사는,

"이것은 무엇인가? 라고 나는 스스로에게 물었습니다. 헤모글로빈 A1C은 당시 알려졌던 어떤 헤모글로빈과도 다른 것이었습니다"

라고 혈액 내 단백질인 헤모글로빈 A1C에 대한 첫 느낌을 회상했습니다.

Rahbar는 2012년 83세의 나이로 사망했지만, 현대 의학에서 가장 중요한 생체 분자(biological molecules)의 하나인, 헤모글로빈 A1C의 혈중 농도를 당뇨가 높일 수 있음을 발견한 사람으로 기억될 것입니다. 물론 발견 당시에는 큰 일이 아니었습니다.

1968년 Rahbar가 발견한 A1C은 당뇨병 치료의 중심 역할을 하고 있는 현재의 위상을 얻기 까지 많은 우여곡절을 겪었습니다.

단순한 %로 지난 2 ~ 3개월 동안의 평균 혈당 수치(blood glucose levels)를 알 수 있는, 가장 의미있는 혈액 검사인 A1C 분자의 역사를 살펴봅니다.

A1C 경과

1968 Samuel Rahbar는 당뇨환자의 헤모글로빈 A1C가 높아지는 것을 발견하였습니다.

1975 Anthony Cerami와 그 동료들은 A1C가 혈당 제어와 관련되어 있다고 주장하였습니다.

1980 미국당뇨협회가 처음으로 A1C 검사를 권장하였습니다.

1993 당뇨제어 및 합병증 시도(The Diabetes Control and Complications Trial)는 A1C을 제1형 당뇨환자의 중요한 임상 마커(clinical marker)로 정하였습니다.

1998 영국 예비 당뇨 연구(The United Kingdom Prospective Diabetes Study)는 A1C을 제2형 당뇨환자의 중요한 임상 마커로 정하였습니다.

2010 미국당뇨협회는 A1C을 사용한 당뇨와 예비당뇨 진단을 권장하였습니다.

발견

1960년대, 생물학 연구에서는 헤모글로빈이 유행이었습니다. 헤모글로빈은 "당시의 분자(molecule du jour)이었습니다" 라고 Rahbar는 회상하였습니다. 헤모글로빈 단백질은 특정 작업을 수행할 수 있는, 자체적으로 접혀서 3-차원 구조를 형성하는 아미노산의 긴 체인입니다. 헤모글로빈의 역할은 세포들이 호흡할 수 있도록, 폐로부터 신체의 모든 조직으로 혈액을 통해 산소를 운반하는 일입니다.

이 산소 운반책은 적혈구 세포의 건조 중량의 97%를 차지하기 때문에, 대부분의 세포 단백질을 구​​하기 어려웠던 분자 생물학의 초기이었음에도 불구하고, 과학자들은 혈액 샘플로부터 단백질을 발췌(culling) 함으로써 많은 양의 헤모글로빈을 확보할 수 있었습니다.

연구진은 헤모글로빈 타입이 하나가 아니라는 사실과 일부 헤모글로빈은 질병과 연결되어 있음을 발견했습니다. 예를 들면, 기형의 단백질을 만드는, 헤모글로빈 유전자 돌연변이에 의해 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)이 생깁니다.

헤모글로빈 S라는 겸상 적혈구 헤모글로빈의 발견을 시작으로, 질병과 관련된 헤모글로빈의 추가 버전 찾기가 시작되었습니다.

당시 이란에서 일하고 있던 Rahbar이 연구 대열에 적극적으로 합류했습니다.

"아침 6시, 오토바이로 테헤란 대학병원에 가서, 폐기된 혈액 튜브로부터 작은 혈액 샘플을 채취하곤 했습니다" 라고 그는 말했습니다.

"나는 하루에 300개의 혈액 샘플을 검사하였고, 실험실은 공장처럼 운영되었습니다." Rahbar는 전기영동(electrophoresis) 방식으로 헤모글로빈의 희귀 버전을 찾으려 하였습니다.

전기영동은, 인간의 가장 풍부한 타입의 헤모글로빈인, 헤모글로빈 A로부터 헤모글로빈의 작은 부분을 가지런하게(tease out) 할 수 있는 화학적 분리 수단입니다. "이제 우리는 수백 개의 변형이 있음을 알고 있습니다" 라고 임상 도구인 A1C 혈액검사 개발로 신뢰를 얻은 Anthony Cerami, MD, 박사는 말했습니다.

그는 Warren 제약과 Araim 제약의 설립자이자 이사회 회장입니다.

어느 날, Rahbar는 혈액 샘플을 검사하면서 이전에 보지 못했던 헤모글로빈 타입을 찾아냈습니다.

샘플이 채취되었던 환자의 의료 기록을 보고 그 환자가 당뇨병인 것을 알아냈습니다. 그리고 Rahbar는 신비한 헤모글로빈이 아마도 당뇨병과 관련있다는 생각했습니다.

가설을 검증하기 위하여 Rahbar는 당뇨병을 가진 47명의 피를 검토했습니다.

"나는 기억하고 있습니다. 그 날은 금요일이었고, 나는 연구실에서 47명의 피를 모두 검사했습니다. 그들은 모두 같은 헤모글로빈이었습니다" 라고 Rahbar는 말했습니다.

"나는 그것을 헤모글로빈의 당뇨병 구성요소 라고 불렀습니다."

A1C는 무엇인가?

Rahbar가 실험을 하는 동안 전세계 과학자들은 크로마토그라피(chromatography) 라는 다른 분리 방법을 이용하여 헤모글로빈을 연구하고 있었습니다. 그들도 곧 헤모글로빈 A의 여러 아형을 발견 했습니다. "그들은 헤모글로빈 A의 큰 봉우리와 작은 봉우리 모두를 볼 수 있었습니다" 라고 Cerami는 말합니다.

이들 작은 봉우리들 안에는, 크로마토그라프로부터 등장한 순서에 따라, A1a, A1b, A1c, A1d 및 A1e 라는 5개의 새로운 헤모글로빈이 있었습니다.

Rahbar가 답을 찾아 과학 문헌을 점검하면서, 혈액 샘플에 크로마토그래피를 적용하기로 하였습니다.

그는 곧 당뇨병 헤모글로빈이 헤모글로빈 A1C와 유사한 특성을 갖고 있음을 깨달았습니다.

Rahbar는 A1C 분자가 당뇨병 환자의 총 헤모글로빈의 7.5% ~ 10.6%로 구성되어 있고, 당뇨병이 없는 사람에서는 헤모글로빈의 4% ~ 6%로 구성되어 있음을 발견하였고, 다시 A1C 분자와 당뇨병 사이의 관계를 설정하였습니다.

화학자들은 A1C가 일반 헤모글로빈 A와 화학적으로 어떻게 다른지 알아내기 위해 헤모글로빈 A1C를 별도로 수집하기 시작하였습니다. 그들은 A1C 분자가, 아미노산의 순서는 동일하지만 포도당 분자가 한 쪽 끝으로 막혀 있다는 1가지 차이점만 가진, 기본적으로 헤모글로빈 A이었음을 발견하였습니다.

그때까지 아무도, 포도당이 어떻게 그렇게 되었는지, 헤모글로빈 A1C가 혈당으로 추적 되었는지 여부, 단순히 당뇨병 환자에서 높은 지 그 이유를 몰랐습니다.

"처음 5 ~ 6년 동안 아무도 이 흥미로워 하지 않았지만, 곧 중요성이 판명되었습니다" 라고 Rahbar는 말했습니다.

아주 중요한 단백질

그 후 몇 년 동안, Cerami는 당뇨병에서 헤모글로빈 A1C의 역할을 명확하게 하기 위해 동물과 인간에서 일련의 실험을 했습니다.

그는 결국 A1C 분자를 형성하면서, 포도당 분자에 속박되는 헤모글로빈 A 단백질의 수는, 혈당의 농도에 비례한다는 것을 입증했습니다.

한 연구는, 분자가 당뇨병 환자의 혈당 조절을 평가하는 새로운 기회를 제공 할 수 있음을 시사하면서, A1C 레벨이 사람의 소변 혈당치를 반영한다는 것을 발견하였습니다.

임상의들은 매일 매일 매시간 급격히 변하는, 뇨당이나 혈당과 같은 측정치를 기준으로 평가하였기 때문에, "진료하는 시점에 환자를 어떻게 컨트롤 할지 전혀 몰랐습니다" 라고 Cerami는 말했습니다.

A1C는 2 ~ 3개월 (적혈구 수명이 약 2 ~ 3개월 이기 때문에) 동안의 평균 혈당을 알려주기 때문에 획기적인 것이었습니다.

A1C 검사 전에 환자가 잘 먹을 수 있으며, 검사 전 이틀 동안 운동할 수 있으며, 가치있는 혈당 결과를 얻을 수 있습니다.

몇 년 후인, 1998년에, 연구자들은 영국 잠재성 당뇨병 연구 결과를 발표했습니다.

다시, A1C가 입증되었습니다.

연구 결과, 당뇨병 환자는 7% 이하의 A1C를 유지하도록 권고되었습니다. 오늘날 전문가들은 당뇨병 환자는 A1C 혈액 검사를 1년에 2 ~ 4 회 하도록 권장하고 있습니다.

이러한 검사 결과를 갖고,의사와 환자는 약물 선택 및 투여량에 관한 결정을 하고, 생활 습관 변화에 의한 혈당치 변화를 평가할 수 있습니다.

역할의 확대

오랫 동안, 과학자들은 A1C이 평균 혈당의 진정한 측정치 인지 여부를 확실히 알지 못했습니다.

가설을 검증할 방법이 간단치 않았습니다.

혈당은 하루에도 몇 번씩 바뀌며, 하루에 몇 번씩 검사해도 완벽하지가 않습니다.

몇 분 만에 한 번씩 여러 번 검사하는 continuous glucose monitors (CGMs)도 나왔습니다.

연구자들은 마침내 A1C가 평균 혈당을 정확히 나타냄을 알아냈습니다.

2008년 연구에서, 타입1 또는 타입2의 당뇨를 가진 507명에게 매 3개월 마다 CGMs 검사를 했습니다.

연구자들은 각 참여자들로부터 확보한 2,700개의 혈당 측정치를 사용하여 평균 혈당치를 계산한 다음 A1Cs 측정치와 비교하였습니다.

A1C 검사가 유효 함을 보여주는 결과가 나왔습니다.

이제 A1C 검사 결과는 평균 혈당 추정치로 변환될 수 있습니다.

A1C 변환하기

A1C는 지난 2 ~ 3개월 동안의 평균 혈당치입니다. 아래 표는 A1C에 대한 추정 평균 혈당치 입니다.

온라인 계산기는 diabetes.org/eag에 있습니다.

A1C (%)

6 7 8 9 10 11 12

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

126 154 183 212 240 269 298

평균 혈당 추정치 (mg/dl)

5.7% 이하의 A1C은 정상입니다.

6.5% 이상의 A1C은 당뇨로 진단됩니다.

5.7%와 6.5% 사이는 예비 당뇨입니다. 새로운 방식의 테스트 결과에 따르면 A1C는 DCCT 테스트 결과 보다 1.5에서 2% 낮은 것으로 나타났습니다.

이것은 기존 테스트에 의한 A1C을 기준으로 판단했던 사람들에게 혼란을 줄 수 있습니다.

따라서 미국에서는 환자들의 혼란을 방지하기 위하여 기존 테스트 방식에 의한 A1C 측정치를 고수하고 있습니다.

2012년 6월, Rahbar는 미국당뇨협회로부터 Samuel Rahbar Outstanding Discovery Award를 수상하였습니다.

그의 업적은 당뇨환자의 생활에 의미있게 남아있을 것입니다.